Nature重磅突破：细菌癌症疫苗来了！益生菌递送肿瘤新抗原，精准击退肿瘤并防止复发
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作者：摩西 | 主编：摩西
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细菌由于其天然的外源性和免疫刺激特性，能够有效地激活机体的固有免疫和适应性免疫。这种独特的特性，再加上通过合成生物学的手段对细菌进行基因工程改造，使得细菌成为理想的免疫调节剂递送工具。
如今，科学家们正在探索如何利用细菌作为载体，递送肿瘤新抗原，精确激活抗肿瘤免疫反应，为个性化癌症疫苗带来了全新的可能性。
肿瘤新抗原：精准免疫的理想靶标
肿瘤新抗原是免疫治疗中的理想载荷。这些抗原仅存在于肿瘤组织中，而不会在健康组织中表达，因此避免了自身免疫反应的风险。肿瘤新抗原理论上不会受到中枢免疫耐受机制的干扰，能够更好地被免疫系统识别并清除。
尽管到目前为止，肿瘤新抗原疫苗在临床试验中展示了较为可观的免疫学反应和生存改善效果，但这种效果并未惠及所有患者。因此，如何精确引导肿瘤新抗原在体内的靶向递送，是科学家们亟待解决的问题。
细菌作为肿瘤靶向递送工具的潜力
越来越多的证据表明，细菌具有自然靶向肿瘤组织的能力，并在肿瘤环境中能够调节抗肿瘤免疫反应。科学家通过遗传工程对细菌进行编程，使其能够高效释放已识别的肿瘤新抗原，借此构建一个精确靶向肿瘤组织的新抗原递送系统。这种方法的出现为基于细菌的精准癌症疫苗提供了全新思路。
2024年10月，国际学术期刊《Nature》上发表了一篇题为“用于精准癌症免疫治疗的益生菌新抗原递送载体”的研究论文。该研究由哥伦比亚大学的研究团队主导，成功地将益生菌改造成个性化癌症疫苗，能够激活患者免疫系统，产生有效且持久的肿瘤特异性免疫反应，并且成功抑制了传统肿瘤疫苗面临的免疫抑制机制。
在这项研究中，科学家们设计了一种经过基因工程改造的大肠杆菌益生菌菌株Nissle 1917（EcN）。这个经过改造的益生菌载体具备以下特性：一是能够增强含有新抗原肽的多肽阵列的生成效率，二是提高肿瘤抗原的细胞质递送能力。此外，该载体还对血液中的清除机制和吞噬细胞具有更高的敏感性，这些特性共同提高了其安全性和免疫原性。
微生物肿瘤新抗原疫苗的设计
这些经过精密设计的工程化益生菌，能够诱导特异性且强效的抗癌T细胞免疫反应。小鼠实验表明，该系统能够有效控制甚至消除原发性实体瘤和转移性实体瘤的生长，并且显著延长了晚期小鼠的生存期。
实验结果与免疫反应机制：
这项研究证明，经过改造的细菌能够有效招募并激活树突状细胞，进而激活特异性CD4+和CD8+T细胞，增强了对肿瘤新抗原的靶向识别。此外，细菌载体还激活了更多的T细胞和自然杀伤（NK）细胞，抑制了肿瘤微环境中免疫抑制性髓系细胞和调节性T细胞的功能。这些免疫反应机制确保了强效、持久且系统性的抗肿瘤免疫反应。
早在19世纪末，纽约医院的外科医生威廉·科利（William Coley）博士就观察到，一些感染了细菌的癌症患者，其肿瘤竟然出现了消退现象。这一发现让科利博士致力于研究细菌在抗癌治疗中的潜力，最终他开发了一种细菌混合制剂“科利毒素”，并成功治疗了多位癌症患者。如今，细菌仍被用于治疗早期膀胱癌——例如利用卡介苗辅助治疗，并有效预防癌症复发。
现代研究揭示，某些细菌可以自然定植在肿瘤组织中，在缺氧的肿瘤环境中生存并激发局部免疫反应。然而，传统的细菌疗法在引导精准抗肿瘤免疫反应方面存在局限性。细菌虽然能够刺激免疫系统，但常难以激发足够强大的反应来彻底摧毁肿瘤。不过，这一现象为细菌抗癌疗法的现代复兴奠定了基础。
细菌免疫疗法的突破：精准的肿瘤靶向递送
在此次研究中，科学家们利用大肠杆菌益生菌Nissle 1917菌株进行了创新性基因修饰，旨在精确控制其与免疫系统的相互作用，并通过递送肿瘤新抗原来训练免疫系统靶向杀伤癌细胞。通过工程化改造，这些细菌具备了肿瘤靶向性，能够精准地递送肿瘤新抗原，从而克服肿瘤逃避免疫监视的机制。
特别值得注意的是，研究团队敲除了细菌中的两种蛋白酶OmpT和Lon，防止这些细菌表达的新抗原被快速降解，这一操作增强了新抗原的积累与免疫效应。此外，科学家们还对细菌进行基因修改，抑制其逃避宿主免疫系统的能力，确保这些改造的细菌在未发现肿瘤时能够迅速被免疫系统清除，以提高安全性。
微生物新抗原治疗后免疫细胞溶解功能增强
精准抗癌与复发预防
研究团队在小鼠模型中对这种细菌疫苗进行了测试，结果显示，改造后的细菌能够成功招募多种免疫细胞，攻击肿瘤细胞，并抑制肿瘤微环境中阻碍免疫反应的机制。实验还表明，在小鼠尚未形成肿瘤时注射这种细菌疫苗，能够显著减少后续的肿瘤发生，并在治愈的模型中防止癌症复发。这一结果为未来癌症患者的复发预防提供了新的可能性。
微生物肿瘤新抗原疫苗对原发性及转移性结直肠癌的疗效
在人类应用中，首先需要通过癌症测序和生物信息学技术识别患者特有的肿瘤新抗原。接下来，研究团队将对细菌进行工程化改造，使其表达这些肿瘤新抗原，并根据需要递送其他免疫调节因子。
一旦这些经过改造的细菌被注射到患者体内，细菌会主动迁移到肿瘤组织中，并在肿瘤微环境中定植、持续表达有效“药物”，从而激活免疫系统，清除扩散到全身的癌细胞，并预防转移。由于每位患者的肿瘤新抗原独特，细菌癌症疫苗将实现个性化定制，满足每个患者的治疗需求。
总之，这种基于细菌的癌症免疫治疗能够同时递送多个肿瘤新抗原，理论上使得癌细胞难以通过免疫逃逸实现自我保护。此外，细菌载体还能与其他疗法协同作用，如CAR-T疗法，共同提高疗效。
此次研究通过利用细菌的天然肿瘤靶向特性和其对免疫系统的激活潜能，开发了一个个性化、精准的癌症免疫治疗平台。未来，基于益生菌的肿瘤新抗原递送载体有望成为一种高效、安全且具广泛适用性的癌症治疗手段，为精准癌症治疗提供了新的突破口。
References
Redenti, A., Im, J., Redenti, B. et al. Probiotic neoantigen delivery vectors for precision cancer immunotherapy. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08033-4
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